Rozsáhlá genetická studie naznačuje, že některé procesy podílející se na rozvoji Alzheimerovy choroby mohou začínat v plicích, střevech a krvi – roky předtím, než zasáhnou mozek.
„Když se lidí zeptáte, zda je Alzheimerova choroba onemocněním mozku, intuitivní odpověď bude samozřejmě: ‚Ano,‘“ uvedl César Cunha, doktorand na Kodaňské univerzitě. „Koneckonců konečné patologické změny, které pozorujeme, jsou skutečně v mozku. Nemoc se však může projevit na jednom místě a začít někde jinde.“
V únoru Cunha se svými kolegy publikoval rozsáhlou studii, která byla v době zveřejnění článku ve fázi preprintu a čekala na recenzní řízení. Studie netvrdí, že Alzheimerova choroba není onemocněním mozku. Spíše otevírá zajímavou možnost: alespoň u některých pacientů začíná patologický proces vedoucí k této nemoci zcela mimo mozek.
Také další vědci souhlasí, že je třeba se na toto téma dívat v širších souvislostech.
„Jako neurovědci máme sklon uvažovat velmi mozkově-centricky, ale tato studie skutečně obrací pozornost k tomu, že mozek není oddělen od zbytku těla. Když se změny odehrávají jinde v těle, ovlivňuje to i fungování mozku,“ uvedla pro New Scientist Donna Wilcocková, profesorka neurologie na Indiana University a šéfredaktorka časopisu Alzheimer’s & Dementia.
„I když je Alzheimerova choroba onemocněním mozku, když přemýšlíme o tom, jak začíná, musíme brát v úvahu celé tělo,“ dodala.
Nemoc mozku, která může začínat v těle
Tato debata je důležitá, protože zdaleka nejde jen o terminologii. Alzheimerova choroba je progresivní onemocnění, které postupně poškozuje nervové buňky v mozku a představuje nejčastější příčinu demence. V raných stadiích postihuje především paměť, s postupem nemoci však může narušit orientaci, řeč, úsudek i schopnost vykonávat každodenní činnosti.
Mozky pacientů s Alzheimerovou chorobou obvykle vykazují dva hlavní znaky: beta-amyloid – lepkavé bílkovinné fragmenty, které se shlukují a vytvářejí ložiska mezi nervovými buňkami – a spletence další bílkoviny, tau, uvnitř buněk. Protože se tyto změny nacházejí v mozku – a protože nemoc poprvé popsal v roce 1906 německý lékař a výzkumník Alois Alzheimer při posmrtném vyšetření –, většina výzkumu se v tomto oboru během uplynulého století soustředila na to, co se děje uvnitř lebky.
Tento pohled získal silnou podporu v roce 1992, kdy John Hardy a Gerald Higgins navrhli takzvanou „hypotézu amyloidové kaskády“. Podle této hypotézy je počáteční událostí Alzheimerovy choroby hromadění beta-amyloidu, přičemž mezi nervovými buňkami vznikají „plaky“. Následně se uvnitř buněk hromadí proteiny tau, narušuje se komunikace mezi neurony a dochází k odumírání buněk a úbytku kognitivních funkcí.
Od té doby se většina snah o vývoj léků na Alzheimerovu chorobu zaměřovala na odstraňování amyloidových ložisek z mozku. I když však tyto léky dokážou plaky účinně snižovat, klinické zlepšení u pacientů zůstává velmi omezené. V nejlepším případě pouze zpomalují tempo zhoršování – postup nemoci nezastaví a rozhodně nepředstavují lék.
Právě proto se stále více výzkumníků dívá za hranice mozku a ptá se, co tuto patologickou řetězovou reakci vlastně uvádí do pohybu.
Genetická stopa u obezity a diabetu
Když Cunha začal zkoumat Alzheimerovu chorobu, neočekával, že jeho práce zpochybní dlouhodobě přijímané předpoklady o této nemoci. Ve své původní studii se snažil pochopit, co se odehrává dlouho předtím, než se objeví jakékoli příznaky – tedy v preklinickém období, kdy nemoc ještě není diagnostikována, ale procesy, které k ní vedou, už mohou být v chodu.
Rozhodl se zaměřit na obezitu a diabetes 2. typu, a to z jednoduchého důvodu: stále více důkazů už dříve spojovalo tyto stavy, spolu s vysokým krevním tlakem a kardiovaskulárními onemocněními, se zvýšeným rizikem demence. Cunha a jeho kolegové proto položili genetickou otázku: Mohli by identifikovat oblasti genomu, které souvisejí jak s vyšším rizikem obezity a diabetu, tak s Alzheimerovou chorobou? Pokud ano, mohly by tyto oblasti ukazovat na společný biologický mechanismus, který se spouští časně, dávno předtím, než se nemoc projeví v mozku.
V této studii se nesnažili zmapovat celou genetiku Alzheimerovy choroby. Zaměřili se konkrétně na překryv: genomové oblasti spojené zároveň s Alzheimerovou chorobou a obezitou nebo diabetem. Identifikovali 35 kandidátních genů v sedmi společných genomových oblastech.
Kde jsou rizikové geny aktivní
Dalším krokem bylo zjistit, kde v těle jsou tyto geny aktivní. Pokud by byly aktivní především v mozku, podpořilo by to tradiční pohled. Pokud by se však ukázalo, že jsou aktivní v jiných orgánech, naznačovalo by to, že nemoc může vznikat v rámci širší biologické dráhy.
Právě zde Cunha narazil na překvapivý graf. „Když jsem zjišťoval, kde jsou tyto geny aktivní,“ vzpomínal, „stále jsem se díval na jeden graf a říkal si: Tohle nedává smysl – exprese těchto genů v mozku je extrémně nízká.“ Zpočátku si myslel, že může jít o zvláštnost malé podskupiny genů, které se překrývaly u Alzheimerovy choroby, obezity a diabetu. Čím hlouběji však pátral, tím jasnější bylo, že tento vzorec je rozšířenější.
Dosud bylo identifikováno více než 90 genomových oblastí spojených s rizikem Alzheimerovy choroby. Cunhova první studie se zabývala pouze malou podskupinou – těmi, které se zároveň překrývaly s obezitou a diabetem. Když však pátral dál, zjistil, že stejný vzorec platí šířeji: u mnoha genů spojovaných s Alzheimerovou chorobou se nejsilnější signály exprese neobjevovaly v mozku, ale v jiných tkáních po celém těle.
Na základě tohoto zjištění se Cunha pustil do zkoumání, ve kterých tkáních a imunitních buňkách se genetické rizikové signály této nemoci ve skutečnosti objevují.
Co nová studie zjistila
Nová studie vycházela z mimořádně rozsáhlého souboru dat z European Alzheimer and Dementia Biobank, který zahrnoval téměř 86 000 pacientů s Alzheimerovou chorobou a téměř půl milionu kontrolních osob. Cunha a jeho kolegové tato genetická data zkombinovali s mapami ukazujícími, kde jsou jednotlivé geny aktivní v různých tkáních a konkrétních typech buněk.
„Nezajímalo nás jen to, které oblasti genomu souvisejí s touto nemocí, ale také to, kde v těle se tyto signály aktivují,“ uvedl. Aby to tým prozkoumal, použil několik nezávislých výpočetních metod, z nichž každá k úkolu přistupovala z jiného úhlu. Později svá zjištění ověřili ještě dalším nástrojem, který přinesl podobné výsledky.
Pro Cunhu a jeho tým bylo důležité vést výzkum bez předpokladu, že nemoc začíná v mozku. „Je to jako pracovat s čistým listem,“ řekl. Stejně důležité bylo opírat se o data od lidí, nikoli od myší. „Myši jsou pro Alzheimerovu chorobu omezeným modelem,“ uvedl mimo jiné proto, že se u nich nemoc přirozeně nerozvíjí tak, jak se projevuje u lidí.
Zaměření na genetiku má navíc výraznou výhodu. „Když zkoumáte mozky lidí, kteří na tuto nemoc zemřeli, vidíte pouze její konečné stadium,“ vysvětlil. „Ale genetika je přítomná od narození. Pokud tedy chcete porozumět tomu, co může nemoci předcházet a možná ji dokonce pohánět, mohou být geny lepším oknem než pohled na mozek, který už je v konečném stadiu vážně poškozený.“
Nejsilnější signály mimo mozek
Hlavní zjištění byla napříč analýzami konzistentní. V mozku byly problematické geny aktivní především v mikrogliích – místních imunitních buňkách mozku. Mnohem silnější signály však vědci zachytili mimo mozek: v plicích, trávicím systému, bílých krvinkách, kostní dřeni, slinivce a játrech.
To je zásadní poznatek. Mikroglie jsou už řadu let jedním z hlavních ohnisek výzkumu Alzheimerovy choroby. Když je však Cunha porovnal s imunitními buňkami jinde v těle, zjistil, že nejsilnější signály se objevují právě v těchto periferních buňkách.
Tělo na hranici s okolním světem
Jinými slovy, mozek je sice stále součástí příběhu, ale mapa genetického rizika – pokud ji chápeme jako vodítko k tomu, kde může nemoc vznikat – ukazuje především na rozhraní těla s okolním světem. Cunha opakovaně používá termín „bariérové tkáně“ – tedy tkáně, které jsou v neustálém kontaktu s vnějším prostředím a filtrují to, co vstupuje do těla.
Plíce se například neustále setkávají se vzduchem, částicemi, viry a bakteriemi. „Plíce jsou první imunologickou bariérou, na kterou tyto viry při vstupu do těla narazí,“ uvedl. Podobně se střevo setkává s potravou, toxiny a střevními bakteriemi. Také kůže je první obrannou linií proti vnějšímu světu.
To vše jsou oblasti, kde musí být imunitní systém obzvlášť ostražitý. Pokud jsou právě tam aktivní rizikové signály spojené s Alzheimerovou chorobou, jedním z možných vysvětlení je, že alzheimerovský proces začíná dlouhodobým narušením imunitních a zánětlivých reakcí, které se nakonec dostanou až k mozku.
„Kromě bariérových tkání jsme zjistili, že tyto geny jsou aktivní také ve slinivce a játrech, v buňkách imunitního systému v krvi a v kostní dřeni, kde vznikají bílé krvinky – tedy imunitní buňky v krvi,“ řekl Cunha.
Vědci také identifikovali zajímavý vzorec související s věkem. Když sledovali aktivitu genů v krevních imunitních buňkách a dalších tkáních v průběhu života, všimli si vrcholu kolem 55. až 60. roku. To sice nedokazuje, že nemoc začíná právě v tomto období, upozorňuje to však na zajímavé časové okno – takové, které se překrývá s nástupem mírné kognitivní poruchy u některých lidí a, jak bude vysvětleno níže, také s oslabováním hematoencefalické bariéry.
Jak tělo „mluví“ s mozkem
Jak přesně se ale zánět v plicích, střevech nebo krvi nakonec projeví poškozením paměti v mozku? Zde byl Cunha opatrnější a poznamenal, že právě této části věda dosud plně nerozumí.
Jeho hlavní hypotéza se týká hematoencefalické bariéry – ochranného mechanismu, který filtruje, co může z krevního oběhu pronikat do mozkové tkáně. Tato bariéra velmi ztěžuje průnik imunitních buněk, patogenů a dalších velkých částic do mozku.
S věkem však tato bariéra obvykle slábne a může se stávat propustnější. Když k tomu dojde, chronický zánět nebo nadměrná aktivita imunitních buněk už nemusí zůstávat pouze „tělesným“ problémem a může začít ovlivňovat i mozek.
„Za normálních okolností je úlohou imunitních buněk reagovat pouze tehdy, když je třeba odstranit virus nebo bakterii,“ uvedl Cunha. „Možná však geny, které zvyšují riziko Alzheimerovy choroby, způsobují, že se tyto imunitní buňky chovají aktivně i tehdy, kdy by neměly. A pokud se takové imunitní buňky dostanou do mozku poté, co se hematoencefalická bariéra oslabí, mohlo by jít o mechanismus, kterým imunitní systém v těle vyvolává zhoršování stavu v mozku.“
Imunitní systém jako přecitlivělý alarm
Pro vysvětlení této myšlenky použil jednoduché přirovnání: Dobře fungující domácí alarm by měl rozlišit mezi zlodějem a kolemjdoucí kočkou, zatímco porouchaný alarm se spustí při každém drobném pohybu. Některé geny spojované s Alzheimerovou chorobou mohou podle něj fungovat podobně. Nemoc sice přímo „nezpůsobují“, ale činí imunitní systém příliš citlivým, příliš aktivovaným a příliš zánětlivým. Pokud tento stav přetrvává roky a hematoencefalická bariéra s věkem slábne, cenu za to může nakonec zaplatit mozek.
To neznamená, že Alzheimerova choroba je autoimunitní onemocnění, při němž imunitní systém napadá vlastní tkáně těla. Cunha byl vůči této definici opatrný. Podle něj sice imunitní systém ve vývoji nemoci nepochybně hraje důležitou roli, v současnosti však neexistuje dostatek důkazů, které by prokazovaly, že jde o autoimunitní onemocnění, jako je například roztroušená skleróza, u níž bývá imunitní útok obvykle rychlejší a agresivnější.
„Nazývat Alzheimerovu chorobu autoimunitním onemocněním by v této fázi bylo příliš velkým krokem,“ řekl.
Nejde o první stopu
Myšlenka, že Alzheimerova choroba nemusí vznikat výhradně v mozku, nezačala u Cunhy. Už v roce 2002 zjistila pětadvacetiletá následná studie více než tisícovky amerických mužů japonského původu na Havaji, že účastníci, kteří měli ve středním věku nižší hladiny hs-CRP – krevní bílkoviny signalizující zánět –, měli v pozdějším životě nižší riziko vzniku demence.
Jednoduše řečeno: hladiny zánětu naměřené mnoho let před objevením příznaků souvisely s budoucím rizikem demence.
Následné studie ukázaly podobné souvislosti, přímou příčinnou vazbu však neprokázaly. Například studie z roku 2020 spojila bakteriální markery parodontálního onemocnění s vyšším rizikem Alzheimerovy choroby, zejména ve vyšším věku. Parodontóza je běžné onemocnění, které může způsobovat zápach z úst, krvácení dásní, jejich ustupování a v závažných případech i ztrátu zubů.
Další studie z roku 2023 zkoumala souvislost mezi střevními bakteriemi a Alzheimerovou chorobou. Vědci identifikovali deset typů bakterií spojených s rizikem této nemoci, přičemž některé souvisely se zvýšeným rizikem a jiné s rizikem nižším. V lednu dospěl rozsáhlý přehled přibližně 200 studií k závěru, že 16 různých onemocnění – včetně parodontózy, onemocnění jater, onemocnění ledvin a diabetu 2. typu – se dohromady podílí přibližně na třetině celosvětové zátěže demencemi.
Možná role herpetických virů
Ruth Itzhakiová, uznávaná molekulární neurobioložka a emeritní profesorka na University of Manchester, se už desítky let zabývá možnou rolí herpetických virů u Alzheimerovy choroby. Itzhakiová zjistila, že HSV-1 – virus herpes simplex, tedy tentýž virus, který způsobuje opary – po počáteční infekci z těla nezmizí a často zůstává roky, někdy i desetiletí v klidovém stavu. V pozdějším věku se může dostat do mozku nebo se tam znovu aktivovat, vyvolat zánět a postupem času přispívat k narůstajícímu poškození.
Podpůrné důkazy přinesl také Rudolph Tanzi, průkopnický neurovědec z Harvard Medical School. Ve studii z roku 2018 se svými kolegy ukázal, že infekce kultivovaných lidských neuronů herpetickými viry stačila k rychlému nahromadění beta-amyloidu.
„Infikovali neurony těmito viry a ukázali, že už to samo o sobě stačilo k rozvoji patologie pozorované u Alzheimerovy choroby. Není potřeba nic dalšího,“ řekl Cunha. Podle něj to naznačuje, že amyloid nemusí být pouhým vedlejším produktem nemoci, ale také součástí reakce mozku na infekci.
Tato zjištění odpovídají „hypotéze mikrobiální ochrany“, která se rozvíjí v posledním desetiletí. Podle ní mohl beta-amyloid původně vznikat proto, aby pomáhal zachytávat vetřelce, jako jsou viry a bakterie. Problémem se však stává ve chvíli, kdy se tato reakce vymkne kontrole a vede k nadměrnému hromadění.
Přehodnocení časného zásahu
Pokud je to pravda – byť jen částečně –, terapeutické důsledky by mohly být zásadní. Po desetiletí představovala jednu z největších výzev v medicíně mozku samotná hematoencefalická bariéra: obtížnost dostat léky do mozkové tkáně. Pokud se část procesu, který Alzheimerovu chorobu pohání, odehrává „výše proti proudu“, tedy v imunitním systému v krvi a v bariérových tkáních, nemuseli bychom při zásahu vždy cílit přímo na mozek.
Podle Cunhy je to jeden z nejdůležitějších poznatků jeho výzkumu. Namísto výhradního soustředění na snahu odstranit z mozku konečné produkty nemoci by mohlo být možné zasáhnout v časnějším stadiu: omezit zbytečnou zánětlivou aktivaci imunitního systému, lépe chránit hematoencefalickou bariéru a rozpoznat jedince, kteří vstupují do období zvýšené zranitelnosti ještě předtím, než se objeví viditelné poškození mozku.
Tato myšlenka získává další význam ve světle nově se objevujících studií vakcín. V únoru 2026 vědci z Kaiser Permanente Southern California uvedli, že u lidí ve věku 65 let a více, kteří dostali dvě dávky vakcíny proti pásovému oparu – bolestivému onemocnění vyvolanému reaktivací viru planých neštovic –, bylo kumulativní riziko demence výrazně nižší než u neočkovaných pacientů. Během sledovaného období činilo riziko demence v očkované skupině 5,67 procenta, zatímco v kontrolní skupině 10,64 procenta.
Opatrnost zůstává na místě
Cunha zde nabádá k opatrnosti – vakcína není léčbou Alzheimerovy choroby a studie neprokazuje, že by jediný virus byl jedinou příčinou nemoci. Navíc ani to, že studie vakcín, výzkum infekcí a genetická zjištění stále častěji ukazují stejným směrem, neznamená, že bychom měli opustit všechny dosavadní poznatky o Alzheimerově chorobě.
Mozek zůstává pro tuto nemoc ústřední. Konečné poškození – ztráta paměti, narušení řeči i ztráta soběstačnosti – se odehrává právě v mozku. Cunhův výzkum neprokazuje přímou příčinnou souvislost ani zatím neidentifikuje patologickou dráhu, například které buňky překračují hematoencefalickou bariéru nebo které oblasti mozku jsou zasaženy jako první.
Přesto plní zásadní úlohu: může změnit úhel pohledu, jímž se na tuto nemoc díváme.
„Stále toho mnoho nevíme o procesech, které k této nemoci vedou, ale náš článek vnímám jako základ, který může povzbudit další výzkumníky, aby tyto mechanismy zkoumali a pochopili, jak skutečně fungují,“ řekl.
„Může dokonce přispět ke změně paradigmatu – až si jej vědci přečtou a řeknou si, že už existují solidní důkazy ukazující na to, že nemoc možná nezačíná v mozku.“
Tento článek byl původně publikován v izraelském vydání Epoch Magazine.
–ete–
