Malá studie ve fázi prvotního testování přinesla slibné výsledky: u šesti z 12 pacientů došlo ke zmenšení nádoru a u dvou k úplné remisi.
Podle nedávné zprávy nová třída protinádorových léků ve vývoji dokázala zmenšit nádory u poloviny pacientů s pokročilým stadiem rakoviny, přičemž se vyhnula závažným vedlejším účinkům, které doprovázely starší verze této skupiny léčiv.
Terapie využívá protilátky typu CD40 agonist, což je forma imunoterapie, která aktivuje imunitní systém těla k cílenému útoku na rakovinné buňky.
Tato skupina léků je předmětem výzkumu už téměř dvacet let a opakovaně vykazovala nadějné výsledky. Její vývoj však brzdily závažné nežádoucí účinky, mezi něž patřil rozsáhlý zánět, pokles krevních destiček a jaterní toxicita – a to i při nízkých dávkách.
Systémová reakce na lokální léčbu
Testu se zúčastnilo 12 pacientů s různými pokročilými typy rakoviny, včetně melanomu, rakoviny ledvin a prsu. U šesti pacientů došlo ke zmenšení nádorů a ve dvou případech nádory zcela vymizely.
Účinky léku se přitom neomezily pouze na nádory, do nichž byl přímo aplikován – nádory v jiných částech těla se rovněž zmenšily nebo zcela zmizely.
„Vidět tak výrazné zmenšení nádorů, a dokonce úplnou remisi u tak malého počtu pacientů, je mimořádně pozoruhodné,“ uvedl hlavní autor studie Juan Osorio, hostující odborný asistent na Rockefellerově univerzitě a onkolog v Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Jedna pacientka s melanomem měla desítky nádorů na noze a chodidle, ale po několika injekcích aplikovaných pouze do jednoho nádoru všechny ostatní zmizely. U pacientky s rakovinou prsu, která měla nádory v kůži, játrech a plicích, všechny zmizely po aplikaci jediné injekce do nádoru v kůži.
„Tento efekt – kdy se lék aplikuje lokálně, ale vyvolá systémovou reakci v celém těle – se v klinické praxi objevuje jen velmi zřídka,“ uvedl Dr. Jeffrey V. Ravetch, vedoucí Laboratoře molekulární genetiky a imunologie na Rockefellerově univerzitě. „Jde o další mimořádně dramatický a nečekaný výsledek našeho testu.“
Ani jeden z 12 pacientů nepociťoval závažné vedlejší účinky, které byly typické pro dřívější terapie s CD40.
Analýza tkáně potvrdila, že lék stimuluje imunitní aktivitu přímo uvnitř nádoru.
CD40 je bílkovina nacházející se na povrchu imunitních buněk. Po aktivaci spouští obrannou reakci, která pomáhá imunitnímu systému rozpoznávat a napadat nádory a vytvářet T-lymfocyty specifické pro daný nádor. Vylepšený lék 2141-V11 navíc aktivuje specifický receptor imunitních buněk, tzv. Fc receptor, čímž zesiluje imunitní odpověď.
„Byli jsme překvapeni, když jsme zjistili, že nádory byly doslova zaplněné imunitními buňkami – včetně různých typů dendritických buněk, T-lymfocytů a zralých B-lymfocytů, které tvořily shluky připomínající lymfatické uzliny,“ uvedl Osorio. Tyto struktury jsou podle něj spojeny s lepšími výsledky léčby.
Léčba nádorů odolných vůči terapii
Podle dr. Johna Oertleho, hlavního lékaře a onkologa z Envita Medical Centers, který se studie neúčastnil, by tento přístup mohl pomoci v léčbě nádorů, které jsou v současnosti odolné vůči běžně používaným imunoterapiím.
Vysvětlil, že u mnoha takto rezistentních nádorů dochází k tzv. „vyčerpání imunity“, kdy T-lymfocyty ztrácejí funkčnost a nejsou schopny účinně reagovat proti rakovině, přestože jsou v organismu přítomny.
Aplikace agonisty CD40 přímo do nádoru může podle něj pomoci „přeprogramovat“ nádorové mikroprostředí, obnovit vitalitu imunitního systému a podpořit infiltraci T buněk, čímž by se mohla překonat odolnost vůči léčbě.
„Nicméně,“ dodal, „nejde o univerzální řešení. Klíčové je vytvářet kombinace léčebných postupů přizpůsobené konkrétní biologii nádoru a imunitnímu profilu pacienta, aby bylo možné dosáhnout trvalejší odpovědi a lepších celkových výsledků.“
Závažné vedlejší účinky brzdily vývoj
Vývoj protilátek CD40 pro léčbu rakoviny trval více než dvacet let.
Zatímco pokusy na zvířatech prokázaly, že tyto látky účinně ničí nádorové buňky, testy na lidech odhalily vážné vedlejší účinky – rozsáhlé záněty, pokles krevních destiček a jaterní toxicitu, a to i při nízkých dávkách.
V roce 2018 však tým z Laboratoře molekulární genetiky a imunologie Rockefellerovy univerzity vedený dr. Jeffreym V. Ravetchem dosáhl zásadního průlomu. Vyvinul vylepšenou verzi protilátky CD40 s označením 2141-V11, která posiluje aktivaci imunitního systému, ale zároveň minimalizuje poškození zdravých buněk.
Upravený lék se váže pevněji na receptory CD40 na lidských buňkách a je až desetkrát účinnější v aktivaci protinádorové imunitní odpovědi. Namísto tradiční intravenózní infuze, která často vedla k toxicitě kvůli rozšířeným CD40 receptorům na zdravých buňkách, byl v nedávném klinickém testu (publikovaném v říjnu) podáván přímo do nádoru.
Další kroky a širší dopad
Tyto výsledky vedly ke spuštění dalších klinických testů ve spolupráci s Memorial Sloan Kettering Cancer Center a Duke University, které jsou nyní ve fázi počátečního výzkumu. Tyto studie zkoumají účinky léku 2141-V11 u rakovin, jako je močový měchýř, prostata a glioblastom – agresivní a smrtelný typ mozkového nádoru – s téměř 200 zařazenými pacienty.
Vědci se nyní snaží zjistit, proč někteří pacienti na léčbu reagují a jiní ne. Například u dvou pacientů, jejichž nádory zcela vymizely, byla již před zahájením léčby zjištěna vysoká hladina T buněk – imunitních buněk, které přímo ničí rakovinné buňky.
„To naznačuje, že pro účinnost tohoto léku jsou potřeba určité imunitní předpoklady,“ uvedl Ravetch. „V nových rozsáhlejších studiích nyní zkoumáme tyto charakteristiky podrobněji.“
Ravetch zároveň upozornil, že v rámci imunoterapie reaguje na léčbu pouze 25 až 30 procent pacientů, a největší výzvou zůstává určit, kteří pacienti z ní budou skutečně profitovat.
„Ačkoli jde o rané stadium výzkumu a počet pacientů je malý, skutečnost, že pozorujeme úplnou remisi u agresivních typů rakoviny po lokální aplikaci, je velmi povzbudivá,“ uvedl dr. Oertle.
–ete–
